趕在年關之際，2019年12月27日，百濟神州(06160.HK;NASDAQ:BGNE)備受關注的PD―1產品替雷利珠單抗注射液(商品名“百澤安”)的上市申請終于獲得國家藥監局批準，用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者。

繼11月中旬澤布替尼獲得美國FDA批準之后，這是百濟神州第二款獲批準的自主研發藥物，也是其首款在中國獲批上市的抗癌新藥。

至此，四大國產PD-1單抗聚齊，加上2個進品產品，國內市場獲批的PD―1抗體藥物達到6個，分別是：百時美施貴寶的納武利尤單抗(以下簡稱“O藥”)、默沙東的帕博利珠單抗(以下簡稱“K藥”)、君實生物(01877.HK)的特瑞普利單抗、信達生物(01801.HK)的信迪利單抗、恒瑞醫藥(600276.SH)的卡瑞利珠單抗以及百濟神州剛剛獲批的替雷利珠單抗。

從產品獲批上市的時間來看，百濟神州趕了個晚集，比同被視為“國產第一梯隊”的君實生物和信達生物晚了整整一年。

“除了搶占市場先機，商業化能力的強弱對產品市場表現可能更有意義。”12月29日，國內某抗體研發機構負責人林健(化名)向時代周報記者指出。

在林健看來，在幾家主要企業的產品相繼上市之后，PD―1下半場比拼的是各家的商業化能力，以及新適應癥擴展的速度和在不同細分領域和療效的差異化。

據悉，替雷利珠單抗作為MAH(藥品上市許可持有人制度)試點項目下進入商業化階段的生物制劑，獲批后將由德國CDMO(醫藥合同定制研發生產)企業勃林格殷格翰進行生產，雙方目前正為上市后的商業化供應積極準備。

在此之前，替雷利珠單抗的銷售人員培訓已經完成。

國產進口貼身肉搏

腫瘤免疫療法興起，PD―1成為近些年生物制藥領域最熱門的靶點。過去的一年半是PD―1抗體藥物在中國的爆發期，6家企業的PD―1產品在短時間內相繼獲批上市，形成當下4個國產與2個進口同臺競爭的局面。

2018年6月和7月，百時美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”率先在中國上市。從適應癥到價格和市場份額，兩大巨頭的PD―1在全球貼身肉搏的趨勢蔓延至中國。

“O藥”和“K藥”在中國開售，定價分別為36.01萬元/年、32.25萬元/年，均為美國市場定價的一半。

兩款進口PD―1開出全球最低價，不僅與兩者之間的競爭有關，更緣于其身后多個國產PD―1產品的緊追之勢。

2018年底，君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗相繼拿到了國家藥監局的批文。

作為首個上市的國產PD―1，君實生物將特瑞普利單抗價格定為7200元/240mg(支)，年治療費用約18.72萬元，考慮贈藥方案后的年治療費用約在9.36萬元，成為全行業最低定價。

信達生物的信迪利單抗與恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗贈藥患者年治療費用分別約15.98萬元、10.7萬元，均遠低于兩款進口PD―1。

2019年中報數據顯示，2019年上半年，信達生物的信迪利單抗的銷售總額已達3.22億元;君實生物的特瑞普利單抗從2月底開售，上半年銷售收入總額達到3.08億元。

據業內媒體從“O藥”“K藥”的國內總代理商上海醫藥獲取的數據，兩款進口PD―1在2018年上市短短幾個月就實現4億―5億元的銷售額。

2019年11月新一輪國家醫保準入談判中，除了卡瑞利珠單抗因上市時間晚于規定截止而無緣談判外，其他4個PD―1均參與談判。

最終，信迪利單抗價格從7838元/支降至2853元/支，以超過60%的價格降幅成為唯一通過本輪談判進入國家醫保目錄的PD―1藥品，限至少經過二級系統化療的復發或難治性霍奇金淋巴瘤患者，對應年治療費用降至約9.8萬元。

“O藥和K藥的適應癥是發病率更高的大癌種，目前國產PD―1獲批的適應癥還都是小癌種，進口和國產之間直接競爭的程度還不高，醫保談判中降價動力顯得不足，但來自國產PD―1的價格倒逼下一步會越來越明顯。”12月29日，深圳某投資機構醫藥研究員陳立(化名)向時代周報記者指出。

時代周報記者注意到，醫藥準入談判失敗后，默沙東于近期對“K藥”的贈藥方案進行了調整。新的贈藥方案進一步降低了援助患者的使用門檻，整體的年治療費用下降至約28.7萬元。

隨著百濟神州加入戰局，國內PD―1競爭將再次升級。

面對市場關注的替雷利珠單抗上市即面臨激烈競爭的問題，百濟神州總裁吳曉濱此前在媒體交流會上表示：“PD―1之間的競爭不是百米賽跑而是馬拉松，產品能不能成功，取決于是不是有差異化和特色。”

不過，百濟神州方面目前尚未透露替雷利珠單抗有關的定價及贈藥方案。

適應癥擴充賽

一個不可回避的事實是，國內PD―1在研廠家眾多，扎堆現象嚴重。

除了已經拿到批文的6家企業和即將提交上市申請的康方生物，后面還有譽衡藥業、百奧泰、基石藥業等多家PD―1處于臨床不同階段的企業，且扎堆于熱門的適應癥。

霍奇金淋巴瘤成為最“擁擠”的適應癥。

在已上市的6個PD―1中，信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗獲批的適應癥均為復發或難治性霍奇金淋巴瘤;特瑞普利單抗針對黑色素瘤，而“O藥”和“K藥”在晚期非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等大瘤種占據了先發優勢。

“霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤的發病率相對較低，PD―1未來真正的較量是在肺癌、肝癌、胃癌等常見高發、難治的實體瘤上。”林健對時代周報記者表示，“可以看到這幾家本土企業現階段的重心還在臨床研究上，加速擴充PD―1的適應癥，在臨床資源的爭奪更為激烈。”

在2019年9月舉行的醫藥創投大會上，君實生物首席執行官李寧也談道，“怎樣更快拿到更好的臨床數據來指導臨床用藥，這個挑戰實際比商業化銷售面臨的挑戰大得多，因為要跟數十個臨床項目競爭。”

各家企業在臨床研究進度上鉚足了勁兒。

據悉，除已獲批的黑色素瘤之外，君實生物已準備遞交特瑞普利單抗針對鼻咽癌以及尿路上皮癌適應癥的上市申請;信達生物則在大瘤腫肺癌上發力，后續將遞交的3個適應癥上市申請分別為二線鱗癌非小細胞肺癌、一線非鱗癌非小細胞肺癌和一線非小細胞肺癌。

百濟神州方面亦表示，目前正在全球23個國家和地區開展15項替雷利珠單抗的注冊性臨床試驗，覆蓋包括肺癌、肝癌、食道癌以及胃癌在內的多項高發癌種，總計招募患者超過4800位。其中，替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的新適應證申請已經被國家藥監局受理，并納入優先審評。

因擁有豐富的抗腫瘤產品管線，恒瑞醫藥在組合療法上的布局顯得更為積極，探索了PD―1單抗聯合阿帕替尼、化療、放療等多種組合療法。

2019年9月，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗用于局部晚期或轉移性食管鱗癌患者治療，以及卡瑞利珠單抗與培美曲塞和卡鉑聯合用于晚期非小細胞肺癌治療這兩大新適應癥雙雙向國家藥監局提交了上市申請，當前均已被納入優先審評。